Научный подход к проблеме прилипания

Прилипание гранулы к поверхности или логотипу пуансона является одной из основных проблем, влияющих на производство твердых дозированных лекарственных препаратов. Компания I Holland находится в непрерывном поиске, стремясь улучшить понимание научных основ производства таблеток. Недавно научно-исследовательская группа компании совместно с британской исследовательской организацией Molecular Profiles провела предварительные исследования.

Целью исследования является разработка метода, в основе которого лежит изучение Атомно-Молекулярного взаимодействия между частицами (AFM), с целью понять причины прилипания смеси к наконечнику пуансона. В конечном счете, результаты исследования будут использованы для того, чтобы понять и предотвратить прилипание.

Что такое атомно силовая микроскопия?

Атомносиловая микроскопия(AFM) является сверхчувствительным средством измерения силы наоснове оптического детектирования движения миниатюрного наконечника, закрепленного на консоли. Заменив наконечник атомногомикроскопа на интересующую насчастицу, можно использовать этотметод для измерения силы прилипания частицы к поверхности.

Измерение сил прилипания с помощью атомного микроскопа

Возможности измерения силы с помощью атомносиловой микроскопии могут использоваться непосредственно для измерения сил прилипания между двумя поверхностями. Датчик атомного микроскопа можно дополнить интересующей нас частицей (в данном слу чае лактозы) и измерить ее взаимодействие с наконечником пуансона.

Рис. 1. Теоретическая кривая зависимости силы от расстояния, показывающая взаимодействие наконечника и образца

Кривые зависимости силы от расстояния строятся путем отслеживания отклонений консоли при приведении датчика в контакт с образцом и последующем их разделении. На рис. 1 показана теоретическая кривая зависимости силы от расстояния, график отклонения консоли в зависимости от пройденного им расстояния. Для начала датчик и образец отводятся друг от друга на большое расстояние (как показано выше, в зоне A). Поскольку разделение датчика и образца сокращено (зона B выше), консоль может отклониться под действием дальнодействующих сил на датчик.

Силы притяжения (например, силы Ван-дер-Ваальса или электростатические силы притяжения) изгибают консоль в направлении датчика.

Силы отталкивания (например, электростатические силы отталкивания) отводят датчик от поверхности. В точке, близкой к поверхности, датчик может резко войти в контакт, если действующая на него сила притяжения выше жесткости пружины консоли.

Когда датчик входит в контакт с поверхностью, отклонение консоли увеличивается (C), поскольку неподвижно закрепленный конец консоли перемещается ближе к образцу. Это продолжается до тех пор, пока не будет достигнута предварительно определенная точка максимальной нагрузки. Затем процесс происходит в обратном порядке.

По мере того как отводится консоль (D), датчик может прилипать к поверхности из-за взаимодействия с образцом.

При дальнейшем отводе это взаимодействие преодолевается, и консоль освобождается от поверхности (E). Эту силу прилипания (в наноньютонах, нН) можно рассчитать на основе разности между максимальным отклонением консоли во время отвода и точкой нулевого отклонения консоли.

Влияние влажности на силу прилипания

Силы прилипания были определены как функция относительной влажности (RH) при использовании датчика с частицей лактозы и инструментов с различными покрытиями (PharmaCote CN+, твердый хром и алмазоподобный графит DLC). Каждая поверхность обрабатывалась ультразвуком в 3-процентном растворе (Tickopur – ингибитор коррозии) в течение 10 минут перед использованием. Данные по силам прилипания собирались с матрицы 12 x 12 точек по поверхности площадью 6 x 6 мкм. Относительная влажность варьировалась между 10 %, 30 %, 60 %, 30 % и 10 % и уравновешивалась в течение минимум 30 минут на каждом уровне.

Характеристики прилипания для обычного твердого хромового покрытия

Рис. 2. Сила прилипания как функция относительной влажности для твердого хромового покрытия

Влияние влажности на прилипание к инструменту с твердым хромовым покрытием показано на рис. 2. Данные свидетельствуют, что зависимость от влажности не так сильна для поверхности с твердым хромовым покрытием, демонстрируя более слабое пиковое воздействие при влажности 60 %. Интересно отметить, что среднеквадратичное отклонение (показано на графиках в виде красной планки погрешностей)значительно снижается при высокой относительной влажности. Это дает основания для предположения, что слой воды и результирующие капиллярные силы при такой относительной влажности маскируют любую базовую неустойчивость.

Характеристики прилипания типичного покрытия из алмазоподобного графита (DLC)

Рис. 3. Сила прилипания как функция относительной влажности для алмазоподобного графита

Влияние относительной влажности на прилипание алмазоподобного графита показано на рис. 3. Данные демонстрируют едва заметное увеличение силы прилипания при повышении относительной влажности от 30 % до 60 %. Интересно то, что изменение силы прилипания с изменением относительной влажности в этом случае необратимо; сила прилипания остается высокой после снижения относительной влажности, на основании чего можно предположить, что характеристики поверхности инструмента с покрытием из алмазоподобного графита отличаются от характеристик покрытия PharmaCote CN+ (модифицированный нитрид хрома) и твердого хромового покрытия.

Характеристики прилипания покрытия PharmaCote CN+

Рис. 4. Сила прилипания как функция относительной влажности для CN+

Влияние относительной влажности на прилипание CN+ показано на рис. 4. Данные показывают, что сила прилипания резко возрастает при изменении влажности от 30 % до 60 %, и это изменение обратимо. Резкий рост силы прилипания, возможно, связан с образованием капиллярных мостиков между частицей и поверхностью при критической относительной влажности.

Шероховатость поверхности (RMS) стандартного и модифицированного покрытия из нитрида хрома

Матрица данных по силе прилипания была составлена в виде сетки размером 50 x 50 точек с использованием одного и того же датчика с частицей лактозы для обеих поверхностей при относительной влажности 10 %. Поперечное расстояние между ближайшими точками составляет 200 нм, что покрывает общую площадь 10 х 10 мкм. На графике (рис. 5) показаны данные для обоих образцов, представленные на одном графике для сравнения.

Рис. 5. Обьудиненная гистограмма силы прилирания, измеренной на поверхностях с покрытием СN и CN+

Рис. 6. Схема распределения сил для образца с покрытием CN (шкалы x/y в мкм)

Существует несколько видимых различий между двумя поверхностями. Средняя сила прилипания, измеренная для CN+, ниже, чем у CN. Следовательно, данные позволяют предположить, что поверхность со стандартным покрытием из нитрида хрома имеет области с более высокой силой прилипания, по сравнению с поверхностью с модифицированным покрытием CN+. Из рис. 6 ясно, что на поверхности со стандартным покрытием CN есть несколько «горячих» точек с высокой силой прилипания. В этих точках возможно прилипание во время таблетирования. Однако из рис. 7 видно, что на поверхности с модифицированным покрытием CN+ таких «горячих» точек нет. Следовательно, есть вероятность, что на поверхности с таким покрытием будет намного меньше прилипания в отдельных точках.

Заключение

Рис. 7. Схема распределения силы прилипания для образца с покрытием CN+

Во время серии экспериментов было установлено, что характеристики прилипания различных покрытий меняются с изменением влажности. Можно увидеть, что в сравнении с покрытием PharmaCote CN+ типичные покрытия из твердого хрома и алмазоподобного графита имеют более высокие характеристики прилипания в испытуемом диапазоне влажности. Также видно, что покрытие PharmaCote CN+ более устойчиво к капиллярному воздействию (влажности), чем типичные покрытия HC и DLC. Более того, покрытие CN+ выдерживает повышение силы прилипания при относительной влажности до 60 %, что компенсирует его более низкие характеристики прилипания при снижении относительной влажности.

Сравнительные схемы сил прилипания для стандартного и модифицированного (с дополнительной обработкой) покрытия PharmaCote CN показывают, что силы прилипания не только ниже, но и более соответствуют применяемой дополнительной обработке. Данное исследование показало, что использование атомно-силовой микроскопии является действенным методом для понимания взаимодействия при прилипании гранул к инструменту для таблетирования.